尋找長夜里那束光

樊東升，蔡磊的確診醫生，數千名漸凍癥患者的主治醫生。1963年出生于山東濟南，北京大學第三醫院神經科主任、北京大學醫學部神經學系主任。

找上樊東升，是很多患者不愿經歷的事，這意味他們大概率將被“判刑”。蔡磊的書里就記錄了自己確診的過程——一名醫生聽完他半年多尋醫問藥的過程，很干脆地建議：“其他地方都不要去了，你就去北京大學第三醫院（以下簡稱北醫三院）找樊東升專家團隊，看看是不是運動神經元?。礉u凍癥）。”

確診漸凍癥等于“判刑”？樊東升不愿意用這個詞。

身為北醫三院神經科主任，樊東升是國內最早開始漸凍癥研究的醫學專家之一。和患者說話時，他的聲音很輕，語速不快，問得很細：家里經濟條件怎么樣？利魯唑有沒有吃？體重有沒有降？……一項一項，他都要問清楚、講清楚。

2019年，在北醫三院的診室里，樊東升在給患者看病。

“不是所有的患者起病后都進展很快，在不欺騙患者的前提下，也要把他病情里的‘優勢’講出來，讓他有活下去的渴望。”樊東升在神經科待了30多年，親眼看見漸凍癥的神秘面紗被緩緩揭開一角，從湮沒無音到廣為人知。他相信，會有閃爍的光點劃破暗夜，而活著，就有希望。

“冷水”沸騰了

如果說自1869年漸凍癥被提出并命名的一個半世紀以來，做漸凍癥研究是身處一池“冷水”，那么，樊東升明顯感覺到，眼下這水正在變得沸騰。

最直觀的例子是相關學術會議的參會人員。從2004年中國ALS（肌萎縮側索硬化，即漸凍癥的英文縮寫）協作組成立以來，樊東升參加了數不清的學術會議。“參會的都是臨床醫生，醫生之間無非是交流舊有經驗，但在科學層面的治療，還是得等著國際上的新藥研究出來，因為我們的藥物研發能力不夠。”醫生們自說自話，說完就走了。

但2023年，樊東升驚喜地發現，參會人員里，超過一半是做漸凍癥基礎研究的科學家。會議開了整整兩天，少有人提前離會，都在等最后的“重磅發言”——那可能是一個新的實驗、新的發現、新的假說，將帶來攻克漸凍癥的新希望。

“甚至，很多科學家是‘轉行’過來的。”

樊東升舉了幾個例子，西湖大學付向東教授、粵港澳中樞神經再生研究院李曉江教授、清華大學魯白教授，等等。他們原本專注于帕金森病或阿爾茨海默病的研究，現在也都研究漸凍癥。“漸凍癥跟帕金森病、阿爾茨海默病有共通性，都是神經退行性疾病，但相比之下，漸凍癥是研究神經退行機制更好的模型。因為它發展快，一天之內可能就變化了，科學家進行干預更容易看出研究有效與否。”

樊東升打心底里覺得：“人越多力量越大，不同科學家研究不同的方向，你覺得沒希望了，說不定別人的方向上又冒出來一個希望。”而回頭看，攪動這池“冷水”的，反而是一名病人——蔡磊。

北醫三院健康醫學中心，7層，每一個來面診的人都拿著厚厚一摞資料，資料袋外印著天南海北的醫院名字。2019年9月30日，同樣的地點，樊東升第一次看到蔡磊耷下的左臂，腦海中蹦出的第一個詞是“連枷臂綜合征”（漸凍癥的臨床變異型之一）。在2013年到2017年底，北醫三院注冊登記的3000多名漸凍癥患者中，連枷臂綜合征患者的病情進展最慢，平均生存時間在7—8年，有的患者生存了十幾年，遠遠好于漸凍癥患者的整體水平。

“確診時，蔡磊的右上肢還沒問題，病情比較樂觀，10年以上沒問題。”當時樊東升叮囑蔡磊，好好調理，不要太拼。

樊東升記得，蔡磊看起來“對病情不是特別關注”，他的表情波瀾不驚，沒有太大變化，甚至小小的門診室成了他談笑風生的場地。

后來在書里，蔡磊回憶這一天：從樊東升的門診室出來后，他等了兩三趟電梯都沒能進去，不想再等，拉著母親去走樓梯。走出醫院，他手腳冰涼，“電梯都不愿意等，現在卻只能等死”。諸如此類意志消沉的一面，樊東升沒有看到。

確診后不到一個月，蔡磊又找上了他，說想做一個漸凍癥患者的大數據平臺。樊東升答應了他。早在2000年初，樊東升就有過類似的想法。

當時還沒有電腦系統，病例手寫完畢，患者就帶回家了，醫院也沒有留底。等到他想了解患者的診斷數據、病情進程、用藥情況時，只覺得兩眼一抹黑。樊東升就請哈佛大學公共衛生學院幫他設計了一套量表，開始有意識地收集漸凍癥患者的資料。“這邊醫生寫完病歷，患者簽了‘知情同意’，那邊科研護士抓緊時間謄寫建檔。”

到2019年，北醫三院已經收集了5000多名漸凍癥患者的數據，是當時世界上最大的樣本庫。但這些數據還不夠動態，有的患者3個月后還能跟訪到，有的就徹底失去聯系了。“蔡磊想搭建的是一套病人自報系統，可以持續追蹤。他很會利用互聯網，我們給他專業上的建議，他去搭建這個平臺，一兩年間就有上萬人填寫。”樊東升說，這個樣本量是過去20年間收集數據的兩倍——確實是只有蔡磊這樣兼具互聯網“大廠”高管和漸凍癥患者雙重身份的人才能做到的一個數據。

2022年，樊東升（右）參加一檔電視節目，在節目中遇到了蔡磊。

再之后，樊東升常常聽到蔡磊“愛折騰”的其他消息：瘋狂拉企業家投資漸凍癥新藥研發，不停地找科學家推新的藥物管線，在社交群里呼吁患者捐獻遺體給醫學研究用……

折騰的成果讓樊東升動容：“1000多名患者簽署了遺體捐獻同意書，這不亞于‘冰桶挑戰’的貢獻。”2014年，“冰桶挑戰”公益行動風靡全球，美國籌到的1.15億美元善款中，7700萬美元用于研制漸凍癥的治療方案；中國共籌到814萬元人民幣，550多萬元用于幫助漸凍癥患者群體，剩下250多萬元用于幫助其他罕見病群體。在樊東升看來，蔡磊動員到1000多名漸凍癥患者同意捐獻遺體，是實實在在把漸凍癥的研究進展往前撥動了很多格。

折騰的后果也讓樊東升心里一涼。樊東升再見到蔡磊時，“他告訴我，不光右胳膊動不了，脖子也開始沒勁兒。這個癥狀在他身上出現得太早了。從上肢到脖子，意味著病情進入下一個階段。我們很多病人，兩個胳膊動不了，但脖子沒事，說話、走路如常，這樣的狀態可以持續七八年。但他太拼了，不聽醫生的話”。漸凍癥患者的神經細胞沒有正常的“應激顆粒”守衛，一碰到過度勞累等應激狀態，無異于“赤手搏擊”，很容易損害甚至死亡。

樊東升只好又一次叮囑他：“一定要小心，別太拼。”

蔡磊說：“知道。”

蔡磊的折騰其實趕上了時代的大潮。黨的十八大以來，健康中國建設上升為國家戰略，樊東升在臨床一線，深刻地體會到，正是有了“健康路上一個也不能少”的大環境，罕見病治療得到了空前的重視。包括漸凍癥新藥的引進、試驗、評審等，都可以走綠色通道，加速進行。“恰在此時，有蔡磊這樣一個旗幟性的人物出來呼吁。”

“每個人對生命的理解不一樣。你老老實實在那待著，可能多活10年，但不會有這么大的動靜。”樊東升尊重蔡磊的選擇。2023年7月，樊東升和中國科學院藥物所高召兵教授、清華大學賈怡昌教授聯合研究團隊在國際高水平科學期刊《自然》（Nature）雜志子刊《細胞研究》（Cell Research）上發表封面文章，介紹漸凍癥研究的最新發現。樊東升和賈怡昌一致建議，雜志封面采用蔡磊的個人照。

樊東升請人設計的《細胞研究》封面。

為此，他們專門請了美術設計。封面背景是一片未知的荒漠，蔡磊仰著頭，太陽光灑下來，空氣中有飄起來的泡泡，有象征他們新發現的致病基因的元素符號。“想以此來致敬他身為一名患者作出的貢獻。”

這款封面最終未被采用，樊東升有點遺憾：“我們——醫生、患者和研究人員——其實是一個戰壕的戰友，有一個共同的敵人，就是漸凍癥。”

找到那把“鑰匙”

對面是一名來自山東的女性患者，已經站起來準備離開了，又不甘心地問樊東升：

“樊醫生，你們的新藥進臨床了嗎？我想進組（試驗）。”

她的眼眶紅了，她說自己也是一名醫生，現在吃不下，也睡不著。

這不是樊東升第一次遇見這種場景，他盡力勸慰對方：“維持營養和體重是基本的，你要是吃不好睡不好，沒病也該病了。”

漸凍癥對每個患者都是平等的。在樊東升的門診室，更能體會這一點。他們可能很年輕——系統叫號喊“蔡磊”，眾人紛紛探頭，一個同名的27歲小伙子進了診室。他的姨媽幾年前確診了漸凍癥，他不相信“詛咒”這么快就降臨到了自己身上，用含混卻堅定的聲音跟樊東升說：“我來，就是想確認我到底是不是漸凍癥。”他們可能是高知——在其他人時刻維持著“沖”進診室的姿勢時，一對打扮很體面的夫妻靜靜地靠在椅背上。丈夫的手里攥著一張紙，紙上列了五六個問題，字體舒朗飄逸。

起初，每一名漸凍癥患者都會感到恐慌、焦慮、不知所措，他們沒有辦法想象身體一寸一寸被“凍”住，一寸一寸失去力氣和功能，而自己的腦子始終清醒。為什么會這樣？

醫生也回答不了。漸凍癥患者中，除了5%—10%由基因突變導致，是父母遺傳給孩子的，其余90%—95%都是散發性的，病因不明，靶點不清。這就好比是：想要攻敵，卻連敵人在哪兒都摸不清。因此網上不乏一種聲音：這種醫生最好做，反正治不好。

樊東升也反問自己：我能做什么？我要做什么？

樊東升的祖父、父親都是醫生。當年他考大學，父親自然而然就替他選了醫學專業。1984年，樊東升從第三軍醫大學（現陸軍軍醫大學）醫療系畢業。全系204人，有被分配到西藏的、海島的和戰斗一線的，他則被分到學校附屬醫院新橋醫院（現陸軍軍醫大學第二附屬醫院）神經內科。選神經內科，是因為他覺得“邏輯性強，80年代醫院的檢查設備很少，腦子里病變在哪兒？基本上靠醫生查體推論”，他想象那是一件“很燒腦、很酷”的事情。

干了一段時間后，樊東升不這么看了，“當時對腦血管病都沒有辦法，連溶栓治療都沒有，神經免疫類疾病的治療更是只有‘三大素’（激素、抗生素、維生素），醫生更多是診斷，診斷完了，沒有治療。”

1987年，北醫三院神經內科開始向全國招收碩士研究生，樊東升成為第一批入讀學生之一。當時整個神經內科只有12張床位，且沒有獨立的護理單元，但他仍忍不住感到激動、好奇——科里引入丹麥一家公司的新型肌電圖機不久，在肌電圖檢查技術上全國領先，導師康德瑄則專注于臨床電生理、神經肌肉病，方向很新。

正是在這里，樊東升學到了人生中重要的一課——發現問題，解決問題。

“南長征，北三院”，說的是骨科治療并駕齊驅的兩大醫院。來北醫三院骨科看頸椎病的人特別多。一次閑聊，一名骨科醫生和康德瑄說：明明手術做得很漂亮，我們頸椎病人，怎么一做完手術就進你們神經內科了？話一說完，雙方心里都“咯噔”一下：這事兒，得會診。結果發現，有的患者不是頸椎病，而是漸凍癥。兩種疾病都會出現肌萎縮，上肢、下肢麻木僵硬，導致一種罕見病被誤診為常見的頸椎病。也因此，做完頸椎手術的病人出現了說話不清、吞咽困難的癥狀。

如何區分頸椎病和漸凍癥？當時在世界范圍內也沒有診斷標準。“哪兒沒勁，就給哪兒做肌電圖。”樊東升伸出手比劃：“一做肌電圖，電極貼滿整條胳膊，檢查十幾塊肌肉，完全是抓瞎。”在導師的建議下，他開始尋找線索。他跑遍全北京市的圖書館，終于發現了一篇以色列文獻。文中提到通過胸段的椎旁肌進行區分，因為得了頸椎病的人胸段很少出現退行性病變。

這點醒了樊東升。但胸段病變是漸凍癥患者比較晚期的癥狀，他想找出早期就能區分兩種疾病的方法。沿著前人的路線，樊東升想到頸椎病也不會影響脖子上的胸鎖乳突肌，而同一部位，漸凍癥患者的肌電圖會有明顯反應。

“鑰匙”就這樣找到了！

那是樊東升極具成就感的一刻，也是中國漸凍癥醫治史上重要的一刻——通過胸鎖乳突肌診斷的準確率達到98%以上，這一方法被納入中國漸凍癥診斷標準。

絕望和希望

和樊東升多聊一會兒，就會發現他不像外表看上去那樣清冷、疏離。相反，他心思細膩，對于患者的反應很敏感。

這種敏感源于他的同理心。前段時間，樊東升自己接受了心臟射頻消融手術。躺在病床上干瞅著天花板時，他才發現一天見不到幾次主治醫生，見得更多的是臨床護士。“這時醫生多跟我說兩三句，我就清楚很多，很受鼓舞。”

推己及人，樊東升覺得，最基本的，他有責任讓患者正確認識漸凍癥。早些年，他見過特別多為了治病而被騙的人，比如不少人相信吃生泥鰍可以治好漸凍癥。現在，他的社交平臺每天還能收到大量所謂的“偏方秘方”。甚至有人直接到醫院堵住他，讓他告訴自己蔡磊的住址，言之鑿鑿說有辦法治好蔡磊的病。

“都是騙子，但還是有患者受騙。”樊東升理解這種心理：“人在得了一種不好的病時，總是希望有方法能徹底治好自己。”

但“治病”真的不等于“治好”。樊東升只能一遍又一遍地告訴患者和家屬：“目前，漸凍癥不能治愈，但可以延緩疾病的進程。”

利魯唑是世界上最早治療漸凍癥的口服藥物，已被證明延緩效果明顯，“發達國家服用利魯唑的比例達99%，但國內患者的認知還不夠，或者不舍得花錢”。樊東升就遇到過一個患者，起初還能自己坐火車來北京取藥，服用利魯唑一年后，他覺得好像沒用，便沒繼續服了。結果，病情迅速惡化，半年后他就出不了門了。

人類和漸凍癥的斗爭漫長而無解，樊東升的想法是“與病共舞”。如果患者提前做好營養和呼吸管理，維持生命沒有問題。當然，他的心里也始終醞釀著更大的希望：新藥。

“過去很長時間，我們的治療推進基本靠國外的藥。藥進來了，雖然讓病人有了治療可能，但也賺了中國市場不少錢。”樊東升說。以利魯唑為例，2017年以前，一盒是4000多元，僅夠服用28天。2017年，利魯唑被納入醫保藥品目錄后，患者買一盒只需自付1413元，負擔大為減輕。但對每一名病人，樊東升還是會細心詢問一下他們的經濟條件，但凡對方有一點面露難色，樊東升就明白了，開給他的是藥效一樣、價格便宜2/3的仿制藥。

新藥的問世都離不開臨床的驗證。業內有一句話流傳廣泛，“一款新藥的研發平均要花10億美元、10年時間”，其實這句話還缺了后半句——卻是不到10%的成藥率。根據動物實驗研發出的新藥，進入臨床試驗后，成功率很低，尤其是漸凍癥、阿爾茨海默病這一類神經退行性疾病。用國家健康和疾病人腦組織資源庫主任章京的話說：“投入1萬個藥物，只有1個藥能成功。”

面對失敗，科學家會選擇較勁，資本不會。2024年2月16日，一款被寄予厚望的漸凍癥新藥DNL788，在二期臨床試驗中失敗了。樊東升告訴《環球人物》記者：“它的開拓者是華人科學家袁鈞瑛教授，前期的論文內容很扎實，動物試驗做得也很漂亮，結果臨床試驗一出來，服用新藥和服用安慰劑的兩組病人，效果沒有差別。一夜之間，整條藥物管線全部停掉。對藥廠和投資人來說，再投資就是浪費錢。”

“但實際真的無效嗎？”樊東升認為，不是的，“很可能是臨床試驗的設計出了問題。1個小鼠和10個小鼠只有數量的差別，但在臨床上，1個病人和10個病人的差別太大了。漸凍癥病人90%以上都是非遺傳性的，發病基因各不相同，所以還要追問，新藥無效，到底是對哪種亞型無效？有沒有用了它卻很有效的亞型呢？”

這時就凸顯出臨床研究的重要性了。“臨床醫生根據臨床經驗幫助科學家做好整體的臨床試驗設計，篩選出適合不同新藥進行試驗的亞型群體。”樊東升說，在此基礎上，他和蔡磊建立的漸凍癥患者大數據平臺就顯現出了它的價值——快速招募、篩選出目標病人。

一個例子或許能幫助人們理解這個大數據平臺的了不起：魯白教授曾在英國葛蘭素史克公司啟動了兩款漸凍癥新藥，都因參與試驗的患者太少不了了之，“罕見病的臨床試驗人數要求至少是160—200例，一直收不滿，拖一天就多一天的投入，最后被迫停止”。

而眼下，樊東升全程參與臨床研究的漸凍癥新藥SNUG01，即將進入臨床試驗。新藥的基礎研究是賈怡昌教授團隊做的，參與臨床試驗的人數也不用擔心。但可以想象，進入臨床試驗，人類將又一次徘徊在希望和絕望之間，或許，上一秒還是重生的狂喜，下一秒就是失敗的深淵。

2023年，樊東升（前排左三）和清華大學賈怡昌（前排左四）團隊開啟漸凍癥新藥SNUG01的臨床研究。

樊東升也在期待著。在這次大規模臨床試驗前，去年5月，應一名病情較重的患者強烈要求，他們為他進行了“同情給藥”，先給他用上了SNUG01。一年里，樊東升親眼看到他的肌電生理監測有了可喜的變化——原本幾乎看不到起伏的直線，慢慢出現了電信號的曲線變化。那是樊東升看過的最美的圖像！一位國內頂尖醫生的堅持也就有了極其具體的意義：“人在，這個家就在。”（本文圖片皆由受訪者提供）